Vznik sedlčanského muzea úzce souvisí s přípravou Národopisné výstavy českoslovanské v Praze. Z podnětu hospodářského spolku byl na podzim roku 1893 ustaven okresní národopisný odbor, za jehož jednatele byl zvolen učitel Čeněk Habart (1863–1942). Habart sbíral a zaznamenával všechny projevy svéráznosti zdejšího lidu: zvyky, pořekadla, popěvky apod. Vyvrcholením jeho národopisné činnosti je čtyřsvazkové dílo Sedlčansko, Sedlecko a Voticko, které sepsal s pomocí kolegů učitelů a dalších regionálních pracovníků. Hospodářský spolek a okresní národopisný odbor rozvinuly velkou kampaň propagující sbírání památek. Sedlčanský okres se měl zúčastnit pražské národopisné výstavy jako samostatné muzeum. Ustavující valná hromada se sešla 10. června 1894 v místnostech okresního zastupitelstva. Byl zde mimo jiné ustaven první výbor Okresního musea v Sedlčanech.

První přehlídka nasbíraných historických předmětů se uskutečnila již v listopadu 1894 v hostinci U Karla IV. Exponáty pak našly útočiště v sedlčanské obecné škole. Muzejní sbírky se postupně rozrostly a zcela naplnily dvě vyhrazené místnosti, a tak se na samém počátku 20. století stěhovaly objektu hospodářské záložny na náměstí T. G. M. čp. 34. Když v roce 1928 tento dům přestavěla, umístila muzeum (opět zdarma) v nové budově, kterou vystavěla na zahradě u záložny. Roku 1943 byly Sedlčany vystěhovány a větší část muzejní sbírky byla převezena do Kamýku nad Vltavou, část uskladněna ve stodole na sedlčanském děkanství. Exponáty se stěhovaly zpět do Sedlčan až v roce 1946 a dočasně byly uloženy na několika místech. Budovu muzea v té době již využívalo zdravotnické zařízení a nebyla naděje na vrácení objektu k původnímu účelu. Městská rada proto rozhodla o přestěhování sbírek do zasedací síně na radnici. V roce 1960 došlo v rámci reorganizace správy ke zrušení sedlčanského okresu, a tak se změnil název na Městské muzeum Sedlčany. Protože MNV potřeboval prostory na radnici, bylo rozhodnuto o dalším stěhování, tentokrát na zámek Červený Hrádek. Stěhování však proběhlo bez odborného dohledu a řada předmětů se jím poničila. Ještě více sbírkám uškodilo naprosto nevyhovující uložení ve vlhkém prostředí zámku.

Situace muzea se změnila k lepšímu v roce 1967. Jeho řízení bylo předáno Kulturnímu domu Josefa Suka. Správu muzea převzal učitel historie na sedlčanském gymnáziu Jiří Páv (1934–2024). Přízemí zámku se podařilo adaptovat a vybudovat zde rozsáhlou expozici muzea. Slavnostně byla otevřena dne 3. listopadu 1968 v rámci oslav 50 let československé republiky. Roku 1972 se Jiří Páv stal ředitelem sedlčanského gymnázia a správu muzea předal svému kolegovi učiteli Miroslavu Hölzelovi. O deset let později došlo ke správnímu sloučení sedlčanského muzea s příbramským okresním muzeem. Po smrti Miroslava Hölzela roku 1988 přijal po jistém zdráhání funkci správce opět Jiří Páv.

Roku 1992 se městské muzeum definitivně osamostatnilo a sbírky byly převedeny do majetku města. Zámek Červený Hrádek byl ovšem vrácen původnímu majiteli baronu Mladotovi a sbírky se musely opět stěhovat. Uloženy byly šťastnou souhrou do podkrovních prostor budovy bývalé hospodářské záložny (čp. 34), která již v minulosti na muzeum pamatovala. Stálou expozici však nebylo kde instalovat. V roce 1996 městské zastupitelstvo rozhodlo, že dojde k celkové rekonstrukci budovy staré radnice (čp. 136) a že její prostory budou dány k dispozici muzeu. Město si nechalo vypracovat předběžné plány pro rekonstrukci objektu, jenž v posledních letech sloužil jako obytný dům s nájemními městskými byty a prodejními prostory v přízemní části. V roce 2000 byli vystěhováni poslední nájemníci a začaly přípravné práce. Dle návrhu architektů Miroslava Řepy a Vladimíra Pýchy provedla stavební firma Formen, s.r.o. Příbram v letech 2001–2002 rekonstrukci objektu. Celkové náklady na stavbu ve výši 13 095 000 Kč hradilo město Sedlčany. V červenci 2002 do muzea nastoupil nový ředitel Mgr. David Hroch.

Slavnostní otevření první části nové expozice (přízemí a první patro) se uskutečnilo 14. listopadu 2002 za přítomnosti řady významných hostů, pásku přestřihl starosta Jiří Burian. Druhé patro bylo otevřeno 12. června 2003 a od října 2004 je v provozu muzejní knihovna, sloužící zároveň jako přednáškový sál a badatelna. V roce 2017 byla otevřena nejnovější část stálé expozice věnovaná Sedlčanské kotlině, vytvořená v úzké spolupráci s Veterán klubem Sedlčany. Během let 2019–2021 se podařilo zrekonstruovat sklepní prostor muzea s gotickým sloupem uprostřed, který nyní slouží jako fotogalerie, případně jako rozšíření některých krátkodobých výstav instalovaných v přízemí.